第八届定量药理学与新药评价国际会议·2021

ISQP 2021 | 对话王亚宁：定量药理是新药创制的科学支柱，坚定看好以世界科学的丰富经验为基础的中国新药研发

关于ISQP 2021
2021年，二十一世纪第三个十年的伊始之年，又恰逢国内定量药理学在新药开发方面继往开来,又在学科交叉中不断突破之时，第八届ISQP 将以“创新无止境：新十年的展望与挑战”为大会主题，邀请各大学术机构，以及国内外制药企业界的知名学者和专家，在今年11月5-6日于北京就目前定量药理学在各个方向的应用热点、学科突破以及未来的挑战与对策等关键问题，进行大会报告和专题报告，以期切实推动我国乃至亚洲的定量药理学学科发展和提高我国新药开发效率。

本次大会设抗肿瘤免疫创新药开发分会场。以下为中国定量药理学会定量药理专业委员会学术委员聂晶博士对卢建丰博士的访谈。

采访嘉宾：王亚宁（Yaning Wang）博士在近20年FDA定量药理学部的工作中一直是全球定量药理在药物监管与新药开发中应用的主要领导者和推动者。王博士于2003年获得药学博士和统计学硕士双学位后加入美国FDA，是FDA大临床部门最高级别的华裔科学家。王博士主导并参与了FDA的相关政策、法规指南的制定与实施，在许多疾病领域和关键品种的审批上市及满足全球患者的临床需求中做出了重要贡献。王亚宁博士曾获得FDA优异奖(FDA最高奖项Award of Merit)和FDA杰出服务奖。
采访人：马广立博士，临床药理负责人，瓴路药业加入瓴路药业之前，马博士曾任恒瑞创新药临床药理负责人（2018-2020），组建了近30人的临床药理团队，覆盖了恒瑞肿瘤与非肿瘤创新药从IND到NDA的临床药理及澳洲临床试验工作。加入恒瑞之前，马博士曾任辉瑞定量药理中国负责人（2009-2018），参与了多项重磅药物的NDA工作及从临床前至临床后期各阶段多个项目的支持工作。加入辉瑞之前（2007-2009），马博士受瑞典阿斯利康和美国辉瑞资助在瑞典乌普萨拉大学跟随Mats Karlsson和Lena Friberg教授从事定量药理学博士后研究。马博士于2004年于沈阳药科大学获得硕士学位，并于2007年于浙江大学获得博士学位，研究方向均为药物动力学。
宋玲博士，北京大学第三医院药物临床试验机构助理研究员宋玲于2012年-2018年就读于中国药科大学，获得药物代谢动力学博士学位，其中2014年-2018年于北京协和医院临床药理研究中心I期临床研究室学习临床药理和定量药理。2018年7月-2020年6月于北京大学医学部从事定量药理学相关的博士后研究工作。2020年7月加入北京大学第三医院药物临床试验机构。主要的研究方向为基于群体药动学药效学模型（POPPKPD）辅助创新药物研发；基于生理药动模型（PBPK）预测不同妊娠阶段的中国孕妇药动学特征，辅助中国孕妇人群的药物研发。

以下为ISQP组委会对王亚宁博士的访谈采访人：马广立、宋玲稿件整理：宋玲；稿件校对：马广立访谈一：ISQP 2021的主题是“创新与突破，新10年的展望与挑战”。王亚宁老师2003年加入FDA定量药理学部，是世界范围内公认的定量药理学重要推动者。温故而知新，能否请王老师回顾一下近20年定量药理学的标志事件及其影响？王亚宁：谢谢，非常好的问题。我在FDA工作从事了近20年的药物审评工作，每个案例都有自己的特殊之处。今天我想分享两个案例。这两个案例显著提高了临床药理学部在FDA新药审评中的地位，由早先单纯的PK评价转变为综合PK/PD/疗效和安全性数据综合评价进而指导临床试验设计与开发策略这样一个重要地位。第一个案例是治疗红斑狼疮的药物（未被批准），是我在FDA接触的第一个药物。这个药物正如前FDA 药品审评研究中心(CDER)临床药理审评部定量药理学审评室主任Dr. Joga Gobburu所说，是FDA新药审评的里程碑药物。当时此药宣告两个临床III期试验失败，我的任务是负责找出药物临床试验失败的原因。当时我使用了统计分析中比较复杂的time-to-event的方法分析时间依赖性的biomarker, 建立药物PK-biomarker-临床终点的定量关系。终于在审评截止日期的最后一刻，找出了临床试验失败的原因。并且构建起的定量关系对后续该药物临床试验的设计起到了关键作用。这是FDA首个将定量药理学知识用于指导临床试验设计的案例。无论是对我个人，还是对定量药理在FDA药物审评来说，都是一个令人难以忘怀的经典案例。第二个想分享的案例是everolimus。这个药物跟我真是很有缘分。第一次接触到这个药物大概是2005年左右，当时申报的适应症是预防心脏移植后的排斥反应。这个药物是我们首次使用建模与模拟的方法，帮助企业找到了安全且有效的临床剂量。并且，首次在FDA专家讨论会上，向专家解释如何使用定量药理学的方法分析已有的数据并根据虚拟临床实验推导出最优化的安全有效临床试验剂量。这在FDA新药审评历史上都是头一次，至今我仍记忆犹新。我第二次接触这个药物，是大概在2012年左右，当时这个药物新增的适应证是预防肝脏移植后的排斥反应。这个药物临床试验设计采用了非劣效试验设计。我们第一次使用定量药理学方法来确定非劣效试验界值，在当时的定量药理专业及统计专业都引发了热烈的讨论和反响。可以说如果没有定量药理的分析，根本无法使用传统的统计分析方法证明everolimus和阳性对照相比是否非劣，这个药物就无法获得该适应症的批准。该案例大大提升了定量药理学在药物审评最终批准决策中的地位与作用。当然，在近20年的审批工作中，还有很多定量药理在新药研发中的经典案例。但是这两个案例都是经典中的经典，而且造成的影响是里程碑式的，直接推进了定量药理学科在FDA新药审评中的地位。定量药理也不再局限于PK层面，而是结合临床II期、III期试验的药效学、临床终点及安全性的数据，进入临床剂量推荐和临床试验设计的新的阶段，并在药物最终上市的决策中起到了至关重要的作用。访谈二：感谢王亚宁老师分享了对定量药理学影响深远的两个案例。这两年COVID疫情影响了各行各业，医药行业首当其冲。定量药理学在这次人类重大事件中相信也起到了一定的作用。能否请王老师介绍一下定量药理在这次疫情中的作用与贡献？王亚宁：在全球疫情大背景下，全球请求FDA审批针对COVID-19的药物也达到高峰。在这种时间紧迫，任务量大的情况下，我度过了我在FDA中最高效率的最后两年。在这两年期间，我们团队的贡献可以概括为两个方面：一个方面是及时阻止疗效不佳药物的进一步研发，另一个方面是积极推进有效药物的研发。第一要谈的跟疫情有关的药物是之前大热的羟基氯喹。这个药物当时已经获得了FDA的紧急授权使用，而且很多文章中也报道了这个药物有效。但是我们团队应用定量药理学和药物在人体细胞内分布机理的相关知识，在最短的时间内重新审评了该药物在体内体外外推（IVIVE），并且证明了羟基氯喹在当前安全剂量下不可能通过体外观察到的抗病毒的机理而对新冠治疗有效。基于这些科学知识，我们在最短时间内发表了文章，并说服了FDA内部决策者，将紧急授权使用撤回，及时终止了这个药物的进一步研发和无效使用。第二个就是促进有效药物的加速研发，比如针对礼来公司的抗体Bamlanivimab，企业使用了定量药理学的手段，通过建立PKPD模型，支持有效剂量的选择。而且还通过定量药理学的手段，推荐出在儿童中的有效剂量，为该疫苗在儿童中的应用提供支持。我们团队在极短的时间内不仅对企业模型和模拟结果进行了验证，还进行了大量的敏感分析，确保结果的稳健性和可靠性。类似的方法也被用于多个其他的治疗新冠的药物，比如Remdesivir和Baricitinib儿童剂量的推导。马广立：谢谢王老师分享，无论是第一个问题中的案例，把很难上市的药物，即通过统计学没法证明的，通过定量药理证明上市。还是第二个问题谈到的新冠疫情中的撤回批准上市的案例。实际上我发现都是定量药理更多是关注于科学的本质，定量药理不仅仅是对数据的解读，其本质是科学知识的汇总。访题三：相信今年ISQP，王亚宁老师也会给大家分享让人耳目一新的案例。我们这里能否先剧透一下，是否会讲解Biogen Aducanumab案例? 相信这个案例非常符合本次大会的主题，也会对定量药理学的未来产生重要影响。能否请王老师分享一下Aducanumab审评的过程和感想？王亚宁：这个案例目前美国FDA还在进行调查，当然主要是程序上的。这个案例确实是我在FDA经历过的争议最大的案例之一。之所以争议大，一方面是这个药物本身的研发策略，研发过程中曾经在三期试验中途宣布失败，后续峰回路转宣布成功，两个几乎完全相同试验设计的三期试验结果一个成功一个失败，然后将次数据提交FDA审评，比较曲折；另一方面是在去年11月份专家讨论会上，FDA内部虽然有不同意见，但是专家讨论会当天的现场报告FDA只强调了比较有利于药物的一面，而反对药物批准的统计报告虽然提前录制好了放在公开的专家讨论会网站上，讨论会当天并没有播放，导致许多参会专家认为FDA没有公正地呈现所有的数据，再加上一个试验成功一个试验失败的表面结果，以至于最后以10票反对一票弃权的投票结果反对批准该药物上市。当然还有一个很重要的历史背景就是过去二十年里已经有许多药物在此领域失败，许多专家根据历史经验认为这个药物跟以往失败的药物相似，所以不相信该药物的疗效数据。我们团队就是在这样的一个背景下，不仅对企业提交的大量的定量药理分析进行了验证，还总结了所有针对同一靶点的抗体的数据进行了荟萃分析，找到了以往药物失败的原因并解释为什么这个药物跟以往失败的药物的不同之处，并且按照专家讨论会上某专家提出的建议做了大量额外的假阳性概率的分析，最后我们临床药理以及临床审评团队都坚定认为这个药物是有效的。尽管统计审评团队不支持批准，最终FDA决策层采纳了我们的意见，将这个药物批准上市。这个药物的定量药理学审评报告已经发布了，多达147页，有兴趣的同仁可以阅读。文档非常详尽地描述了这个药物的临床药理和定量药理学分析。当然不是所有人都愿意花时间去阅读原始报告的，所以在本次的ISQP会议上，我也希望有机会能就这个药物进行汇报，将信息浓缩成PPT，给大家把精华讲出来，把重点讲出来，尤其是对那些原来意见不同的专家，我希望能用定量药理的知识说服他们，而且我认为我的解释有足够的说服力。马广立：好的，王老师，期待您在本次ISQP上的精彩报道。这个案例可以看做是定量药理过去20年在新药研发中作用的一个很好的诠释，诠释了定量药理究竟在新药研发中起到一个怎样的作用。通过您的分享，也帮助我们梳理了自己的思路，定量药理就是站在一个科学的角度上，客观的综合PK/PD和临床终点及安全性的数据，综合地给出药物决策方案。王亚宁：是的，我同意。访题四：感谢王亚宁老师分享了定量药理学的历史和最新的经验。王老师已经在往年ISQP中谈及了AI等新技术的应用。如果王老师展望一下未来定量药理学学科的可能创新和突破点，相信大家一定会非常感兴趣。王亚宁：我确实花了很多的时间去研究机器学习和深度学习，研究这些新方法与传统的PKPD方法相比，两者的区别和关联体现在哪些方面。可以说在临床药理学科范畴，机器学习更多地依赖于数据，大规模的数据是机器学习的基础；而传统的PKDP模型则是更多依赖于生理或者药理的知识再加上一定的数据进行量化。机器学习不需要基于机理的知识，这也是该方法的优势之一，只要足够多的数据，它可以非常灵活地建立纯经验性的公式来将系统网络中的所有关系都近似出来。类似于任何曲线中的一个局部都可以用一条直线去近似，最后将所有直线连接起来，得到完整曲线。机器学习也是一样，会使用数学关系将系统网络中每一个局部都近似出来，然后将所有的局部连接起来，就可以拟合任何复杂的生理或者病理的问题。而我们传统的PKPD模型，是基于生理或者病理知识储备构建起来的，是基于机理的模型。这就决定了传统的PKPD模型不需要特别多的数据，但是要对生理病理和药理过程有足够多的理解。在我看来两者的结合更能发挥在本学科的优势，已知机理的步骤不需要再额外耗费数据进行机器学习，未知机理的步骤发挥机器学习的优势，这样强强结合，能最大发挥优势。马广立：谢谢王老师，确实如您所说，定量药理学未来的发展不仅依靠传统的PKPD建模与模拟技术，也非常依赖数据的获得比如生物方法检测等技术的提高。王亚宁：确是这样的，我们目前收集的数据还远不够支持机器学习的应用，随着无创检测手段（比如便携式设备）等技术的发展，数据收集规模井喷时代的到来，才会极大的推进机器学习的发展。我再补充一点。机器学习会大大地推动这种无创检测相关的医疗器械的领域的发展。因为要想大量的收集各种指标，一定要能达到常规无创检测的手段。访题五：前面都在谈定量药理。大家对王老师本人也是非常关注的。首先，祝贺王老师以全新的身份投入到国内的新药开发中。能否请王老师分享一下这个心路历程，以及对中国新药研发市场的见解和期望？回到大家的专业，能否请王老师展望定量药理在中国新药研发过程中的应用还有哪些瓶颈需要突破以及会面对的挑战？王亚宁：好的，个人经历来说主要是有一定的机缘。我个人的背景知识跟朗来的需求刚好达到了完美的结合。这么说吧，虽然定量药理这20年发展很快，做的也很成功，但从我个人角度认为我们的知识，完全可以应用在更广阔的领域。对定量药理学科的理解，对定量这种方法的理解，可以应用在新药研发的全流程，从最初的化合物筛选到最终药物上市以及对企业的运营，都可以用定量的思维贯穿始终。我觉得这样才是能够充分展示我们科学背景的价值，而非仅局限在临床药理或者定量药理这些方面。所以我希望我能走出这一步，我希望我在接下来几年能够成功地展示我描述的这一蓝图。这样的话会给定量药理这个领域的人才，打开一个更广阔的职业生涯的道路。马广立：谢谢王老师，我们期待您给我们树立一个职业规划的model, 也非常期待王老师可以大展宏图。能否请您分享下对国内医药市场的理解？王亚宁：国内市场发展以定量药理为例，虽然起步晚，但是有起步晚的好处。从中国CDE近两年发布的相关指南就能看出，国内起点是FDA和其他国家经过了几十年的弯路摸索，走到现在的至高点。中国CDE去年发布的群体PK（PPK）和模型指导药物研发的指南，撰写和发布的速度非常快。从成立专家小组，在几个月时间完成了撰写和发表且质量很高。中国速度和中国效率真是让人叹为观止。模型指导药物研发指南是全世界第一个监管部门发表的指南，ICH今年还在召集所有成员国讨论类似指南的大纲，而中国CDE去年就已经发表了。另外一个我认为是世界第一的指南是今年的临床药理综合指南，这是我在FDA想完成但是没有完成的事情，当然这其中有很多是借鉴欧美曾经走过的弯路的经验，总结了欧美药物研发中提炼的精华得出的最好的办法。在CDE的带领下，中国新药市场采用的是最高效的、最客观的、最科学的研发方式。在CDE这样的带头作用下，中国新药市场一定会欣欣向荣，赶超欧美新药研发指日可待！
大会报告信息：大会报告主题：MIDD在新药开发的应用（MIDD strategy for drug development）报告时间：11月5日上午，主会场（模型引导的新药开发与监管科学：中美监管创新实践及未来趋势）会场主席: 张菁教授张菁博士，主任药师，博士生导师，复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长，国家卫健委抗生素临床药理重点实验室主任，复旦大学附属华山医院Ⅰ期临床研究中心主任和药物临床试验机构常务副主任。国家药品监督管理局药品审评中心咨询专家、药品审核查验中心检查员。兼任中国药学会抗生素专委会专业委员会副主任委员、中国药理学会临床药理学专委会专业委员会副主任委员、中国药理学会定量药理学专委会专业委员会副主任委员、上海医学会感染与化疗专科分会主任委员、中国药理学会化疗药理专委专业委员会、药物临床试验专委会专业委员会常务委员、上海药学会抗生素专委会专业委员会副主任委员。
ISQP重要时间： 2021年9月30日优惠注册截止日期 2021年12月5日-6日大会正式议程（含现场注册） 2021年12月7日东亚论坛（线上会议） 2021年12月25日-12月4日会前和会后培训班大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn

采访嘉宾：王亚宁（Yaning Wang）博士在近20年FDA定量药理学部的工作中一直是全球定量药理在药物监管与新药开发中应用的主要领导者和推动者。王博士于2003年获得药学博士和统计学硕士双学位后加入美国FDA，是FDA大临床部门最高级别的华裔科学家。王博士主导并参与了FDA的相关政策、法规指南的制定与实施，在许多疾病领域和关键品种的审批上市及满足全球患者的临床需求中做出了重要贡献。王亚宁博士曾获得FDA优异奖(FDA最高奖项Award of Merit)和FDA杰出服务奖。
采访人：马广立博士，临床药理负责人，瓴路药业加入瓴路药业之前，马博士曾任恒瑞创新药临床药理负责人（2018-2020），组建了近30人的临床药理团队，覆盖了恒瑞肿瘤与非肿瘤创新药从IND到NDA的临床药理及澳洲临床试验工作。加入恒瑞之前，马博士曾任辉瑞定量药理中国负责人（2009-2018），参与了多项重磅药物的NDA工作及从临床前至临床后期各阶段多个项目的支持工作。加入辉瑞之前（2007-2009），马博士受瑞典阿斯利康和美国辉瑞资助在瑞典乌普萨拉大学跟随Mats Karlsson和Lena Friberg教授从事定量药理学博士后研究。马博士于2004年于沈阳药科大学获得硕士学位，并于2007年于浙江大学获得博士学位，研究方向均为药物动力学。
宋玲博士，北京大学第三医院药物临床试验机构助理研究员宋玲于2012年-2018年就读于中国药科大学，获得药物代谢动力学博士学位，其中2014年-2018年于北京协和医院临床药理研究中心I期临床研究室学习临床药理和定量药理。2018年7月-2020年6月于北京大学医学部从事定量药理学相关的博士后研究工作。2020年7月加入北京大学第三医院药物临床试验机构。主要的研究方向为基于群体药动学药效学模型（POPPKPD）辅助创新药物研发；基于生理药动模型（PBPK）预测不同妊娠阶段的中国孕妇药动学特征，辅助中国孕妇人群的药物研发。

以下为ISQP组委会对王亚宁博士的访谈采访人：马广立、宋玲稿件整理：宋玲；稿件校对：马广立访谈一：ISQP 2021的主题是“创新与突破，新10年的展望与挑战”。王亚宁老师2003年加入FDA定量药理学部，是世界范围内公认的定量药理学重要推动者。温故而知新，能否请王老师回顾一下近20年定量药理学的标志事件及其影响？王亚宁：谢谢，非常好的问题。我在FDA工作从事了近20年的药物审评工作，每个案例都有自己的特殊之处。今天我想分享两个案例。这两个案例显著提高了临床药理学部在FDA新药审评中的地位，由早先单纯的PK评价转变为综合PK/PD/疗效和安全性数据综合评价进而指导临床试验设计与开发策略这样一个重要地位。第一个案例是治疗红斑狼疮的药物（未被批准），是我在FDA接触的第一个药物。这个药物正如前FDA 药品审评研究中心(CDER)临床药理审评部定量药理学审评室主任Dr. Joga Gobburu所说，是FDA新药审评的里程碑药物。当时此药宣告两个临床III期试验失败，我的任务是负责找出药物临床试验失败的原因。当时我使用了统计分析中比较复杂的time-to-event的方法分析时间依赖性的biomarker, 建立药物PK-biomarker-临床终点的定量关系。终于在审评截止日期的最后一刻，找出了临床试验失败的原因。并且构建起的定量关系对后续该药物临床试验的设计起到了关键作用。这是FDA首个将定量药理学知识用于指导临床试验设计的案例。无论是对我个人，还是对定量药理在FDA药物审评来说，都是一个令人难以忘怀的经典案例。第二个想分享的案例是everolimus。这个药物跟我真是很有缘分。第一次接触到这个药物大概是2005年左右，当时申报的适应症是预防心脏移植后的排斥反应。这个药物是我们首次使用建模与模拟的方法，帮助企业找到了安全且有效的临床剂量。并且，首次在FDA专家讨论会上，向专家解释如何使用定量药理学的方法分析已有的数据并根据虚拟临床实验推导出最优化的安全有效临床试验剂量。这在FDA新药审评历史上都是头一次，至今我仍记忆犹新。我第二次接触这个药物，是大概在2012年左右，当时这个药物新增的适应证是预防肝脏移植后的排斥反应。这个药物临床试验设计采用了非劣效试验设计。我们第一次使用定量药理学方法来确定非劣效试验界值，在当时的定量药理专业及统计专业都引发了热烈的讨论和反响。可以说如果没有定量药理的分析，根本无法使用传统的统计分析方法证明everolimus和阳性对照相比是否非劣，这个药物就无法获得该适应症的批准。该案例大大提升了定量药理学在药物审评最终批准决策中的地位与作用。当然，在近20年的审批工作中，还有很多定量药理在新药研发中的经典案例。但是这两个案例都是经典中的经典，而且造成的影响是里程碑式的，直接推进了定量药理学科在FDA新药审评中的地位。定量药理也不再局限于PK层面，而是结合临床II期、III期试验的药效学、临床终点及安全性的数据，进入临床剂量推荐和临床试验设计的新的阶段，并在药物最终上市的决策中起到了至关重要的作用。访谈二：感谢王亚宁老师分享了对定量药理学影响深远的两个案例。这两年COVID疫情影响了各行各业，医药行业首当其冲。定量药理学在这次人类重大事件中相信也起到了一定的作用。能否请王老师介绍一下定量药理在这次疫情中的作用与贡献？王亚宁：在全球疫情大背景下，全球请求FDA审批针对COVID-19的药物也达到高峰。在这种时间紧迫，任务量大的情况下，我度过了我在FDA中最高效率的最后两年。在这两年期间，我们团队的贡献可以概括为两个方面：一个方面是及时阻止疗效不佳药物的进一步研发，另一个方面是积极推进有效药物的研发。第一要谈的跟疫情有关的药物是之前大热的羟基氯喹。这个药物当时已经获得了FDA的紧急授权使用，而且很多文章中也报道了这个药物有效。但是我们团队应用定量药理学和药物在人体细胞内分布机理的相关知识，在最短的时间内重新审评了该药物在体内体外外推（IVIVE），并且证明了羟基氯喹在当前安全剂量下不可能通过体外观察到的抗病毒的机理而对新冠治疗有效。基于这些科学知识，我们在最短时间内发表了文章，并说服了FDA内部决策者，将紧急授权使用撤回，及时终止了这个药物的进一步研发和无效使用。第二个就是促进有效药物的加速研发，比如针对礼来公司的抗体Bamlanivimab，企业使用了定量药理学的手段，通过建立PKPD模型，支持有效剂量的选择。而且还通过定量药理学的手段，推荐出在儿童中的有效剂量，为该疫苗在儿童中的应用提供支持。我们团队在极短的时间内不仅对企业模型和模拟结果进行了验证，还进行了大量的敏感分析，确保结果的稳健性和可靠性。类似的方法也被用于多个其他的治疗新冠的药物，比如Remdesivir和Baricitinib儿童剂量的推导。马广立：谢谢王老师分享，无论是第一个问题中的案例，把很难上市的药物，即通过统计学没法证明的，通过定量药理证明上市。还是第二个问题谈到的新冠疫情中的撤回批准上市的案例。实际上我发现都是定量药理更多是关注于科学的本质，定量药理不仅仅是对数据的解读，其本质是科学知识的汇总。访题三：相信今年ISQP，王亚宁老师也会给大家分享让人耳目一新的案例。我们这里能否先剧透一下，是否会讲解Biogen Aducanumab案例? 相信这个案例非常符合本次大会的主题，也会对定量药理学的未来产生重要影响。能否请王老师分享一下Aducanumab审评的过程和感想？王亚宁：这个案例目前美国FDA还在进行调查，当然主要是程序上的。这个案例确实是我在FDA经历过的争议最大的案例之一。之所以争议大，一方面是这个药物本身的研发策略，研发过程中曾经在三期试验中途宣布失败，后续峰回路转宣布成功，两个几乎完全相同试验设计的三期试验结果一个成功一个失败，然后将次数据提交FDA审评，比较曲折；另一方面是在去年11月份专家讨论会上，FDA内部虽然有不同意见，但是专家讨论会当天的现场报告FDA只强调了比较有利于药物的一面，而反对药物批准的统计报告虽然提前录制好了放在公开的专家讨论会网站上，讨论会当天并没有播放，导致许多参会专家认为FDA没有公正地呈现所有的数据，再加上一个试验成功一个试验失败的表面结果，以至于最后以10票反对一票弃权的投票结果反对批准该药物上市。当然还有一个很重要的历史背景就是过去二十年里已经有许多药物在此领域失败，许多专家根据历史经验认为这个药物跟以往失败的药物相似，所以不相信该药物的疗效数据。我们团队就是在这样的一个背景下，不仅对企业提交的大量的定量药理分析进行了验证，还总结了所有针对同一靶点的抗体的数据进行了荟萃分析，找到了以往药物失败的原因并解释为什么这个药物跟以往失败的药物的不同之处，并且按照专家讨论会上某专家提出的建议做了大量额外的假阳性概率的分析，最后我们临床药理以及临床审评团队都坚定认为这个药物是有效的。尽管统计审评团队不支持批准，最终FDA决策层采纳了我们的意见，将这个药物批准上市。这个药物的定量药理学审评报告已经发布了，多达147页，有兴趣的同仁可以阅读。文档非常详尽地描述了这个药物的临床药理和定量药理学分析。当然不是所有人都愿意花时间去阅读原始报告的，所以在本次的ISQP会议上，我也希望有机会能就这个药物进行汇报，将信息浓缩成PPT，给大家把精华讲出来，把重点讲出来，尤其是对那些原来意见不同的专家，我希望能用定量药理的知识说服他们，而且我认为我的解释有足够的说服力。马广立：好的，王老师，期待您在本次ISQP上的精彩报道。这个案例可以看做是定量药理过去20年在新药研发中作用的一个很好的诠释，诠释了定量药理究竟在新药研发中起到一个怎样的作用。通过您的分享，也帮助我们梳理了自己的思路，定量药理就是站在一个科学的角度上，客观的综合PK/PD和临床终点及安全性的数据，综合地给出药物决策方案。王亚宁：是的，我同意。访题四：感谢王亚宁老师分享了定量药理学的历史和最新的经验。王老师已经在往年ISQP中谈及了AI等新技术的应用。如果王老师展望一下未来定量药理学学科的可能创新和突破点，相信大家一定会非常感兴趣。王亚宁：我确实花了很多的时间去研究机器学习和深度学习，研究这些新方法与传统的PKPD方法相比，两者的区别和关联体现在哪些方面。可以说在临床药理学科范畴，机器学习更多地依赖于数据，大规模的数据是机器学习的基础；而传统的PKDP模型则是更多依赖于生理或者药理的知识再加上一定的数据进行量化。机器学习不需要基于机理的知识，这也是该方法的优势之一，只要足够多的数据，它可以非常灵活地建立纯经验性的公式来将系统网络中的所有关系都近似出来。类似于任何曲线中的一个局部都可以用一条直线去近似，最后将所有直线连接起来，得到完整曲线。机器学习也是一样，会使用数学关系将系统网络中每一个局部都近似出来，然后将所有的局部连接起来，就可以拟合任何复杂的生理或者病理的问题。而我们传统的PKPD模型，是基于生理或者病理知识储备构建起来的，是基于机理的模型。这就决定了传统的PKPD模型不需要特别多的数据，但是要对生理病理和药理过程有足够多的理解。在我看来两者的结合更能发挥在本学科的优势，已知机理的步骤不需要再额外耗费数据进行机器学习，未知机理的步骤发挥机器学习的优势，这样强强结合，能最大发挥优势。马广立：谢谢王老师，确实如您所说，定量药理学未来的发展不仅依靠传统的PKPD建模与模拟技术，也非常依赖数据的获得比如生物方法检测等技术的提高。王亚宁：确是这样的，我们目前收集的数据还远不够支持机器学习的应用，随着无创检测手段（比如便携式设备）等技术的发展，数据收集规模井喷时代的到来，才会极大的推进机器学习的发展。我再补充一点。机器学习会大大地推动这种无创检测相关的医疗器械的领域的发展。因为要想大量的收集各种指标，一定要能达到常规无创检测的手段。访题五：前面都在谈定量药理。大家对王老师本人也是非常关注的。首先，祝贺王老师以全新的身份投入到国内的新药开发中。能否请王老师分享一下这个心路历程，以及对中国新药研发市场的见解和期望？回到大家的专业，能否请王老师展望定量药理在中国新药研发过程中的应用还有哪些瓶颈需要突破以及会面对的挑战？王亚宁：好的，个人经历来说主要是有一定的机缘。我个人的背景知识跟朗来的需求刚好达到了完美的结合。这么说吧，虽然定量药理这20年发展很快，做的也很成功，但从我个人角度认为我们的知识，完全可以应用在更广阔的领域。对定量药理学科的理解，对定量这种方法的理解，可以应用在新药研发的全流程，从最初的化合物筛选到最终药物上市以及对企业的运营，都可以用定量的思维贯穿始终。我觉得这样才是能够充分展示我们科学背景的价值，而非仅局限在临床药理或者定量药理这些方面。所以我希望我能走出这一步，我希望我在接下来几年能够成功地展示我描述的这一蓝图。这样的话会给定量药理这个领域的人才，打开一个更广阔的职业生涯的道路。马广立：谢谢王老师，我们期待您给我们树立一个职业规划的model, 也非常期待王老师可以大展宏图。能否请您分享下对国内医药市场的理解？王亚宁：国内市场发展以定量药理为例，虽然起步晚，但是有起步晚的好处。从中国CDE近两年发布的相关指南就能看出，国内起点是FDA和其他国家经过了几十年的弯路摸索，走到现在的至高点。中国CDE去年发布的群体PK（PPK）和模型指导药物研发的指南，撰写和发布的速度非常快。从成立专家小组，在几个月时间完成了撰写和发表且质量很高。中国速度和中国效率真是让人叹为观止。模型指导药物研发指南是全世界第一个监管部门发表的指南，ICH今年还在召集所有成员国讨论类似指南的大纲，而中国CDE去年就已经发表了。另外一个我认为是世界第一的指南是今年的临床药理综合指南，这是我在FDA想完成但是没有完成的事情，当然这其中有很多是借鉴欧美曾经走过的弯路的经验，总结了欧美药物研发中提炼的精华得出的最好的办法。在CDE的带领下，中国新药市场采用的是最高效的、最客观的、最科学的研发方式。在CDE这样的带头作用下，中国新药市场一定会欣欣向荣，赶超欧美新药研发指日可待！
大会报告信息：大会报告主题：MIDD在新药开发的应用（MIDD strategy for drug development）报告时间：11月5日上午，主会场（模型引导的新药开发与监管科学：中美监管创新实践及未来趋势）会场主席: 张菁教授张菁博士，主任药师，博士生导师，复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长，国家卫健委抗生素临床药理重点实验室主任，复旦大学附属华山医院Ⅰ期临床研究中心主任和药物临床试验机构常务副主任。国家药品监督管理局药品审评中心咨询专家、药品审核查验中心检查员。兼任中国药学会抗生素专委会专业委员会副主任委员、中国药理学会临床药理学专委会专业委员会副主任委员、中国药理学会定量药理学专委会专业委员会副主任委员、上海医学会感染与化疗专科分会主任委员、中国药理学会化疗药理专委专业委员会、药物临床试验专委会专业委员会常务委员、上海药学会抗生素专委会专业委员会副主任委员。
ISQP重要时间： 2021年9月30日优惠注册截止日期 2021年12月5日-6日大会正式议程（含现场注册） 2021年12月7日东亚论坛（线上会议） 2021年12月25日-12月4日会前和会后培训班大会网站： https://isqp2021.sciconf.cn

采访人：马广立、宋玲

稿件整理：宋玲；稿件校对：马广立

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